Diagnostyka predyspozycji genetycznych do nadkrzepliwości - analiza mutacji Leiden genu F5 czynnika V układu krzepnięcia (c.1601G>A / p.Arg534Gln)

Znaczenie kliniczne:

Nagminna zakrzepica jest poważnym problemem zdrowotnym, dotyczącym 1:1.000 osób rocznie. Wykrzepianie krwi w naczyniach krwionośnych jest możliwe na skutek zwolnienia przepływu krwi, uszkodzenia ściany naczynia krwionośnego lub zwiększenia krzepliwości krwi (triada Virchowa). Istnieją liczne czynniki zewnętrzne sprzyjające zakrzepicy, w tym unieruchomienie (po operacji, na skutek obłożnych chorób, w długiej podróży), zaburzenia rytmu serca (zwłaszcza migotanie przedsionków), choroba nowotworowa, wiek ponad 60 lat, terapia hormonalna u kobiet, ciąża i połóg, otyłość i zaburzenia lipidowe, żylaki kończyn dolnych, manipulacje wewnątrz naczyń (cewnikowanie, wenflon).

Znana jest też skłonność do genetycznie uwarunkowanego zwiększania krzepliwości krwi, spowodowana często występującymi wariantami polimorficznymi genów: protrombiny (F2) na chromosomie 11p11 (wariant w regionie niekodującym 20110G>A) u 1-5 % populacji europejskiej, genu proakcelaryny (F5) na chromosomie 1q23 (1691G>A, mutacja typu Leiden) u 10-15% populacji europejskiej (25% wszystkich przypadków trombofilii i 50% przypadków rodzinnych) oraz reduktazy metylenotetrahydrofolianowej (MTHFR) na chromosomie 1p36 (wariant termolabilny 677C>T i 1298A>C) u 30-40% populacji europejskiej. Dziedziczenie skłonności do zakrzepicy dominujące, częstsze objawy u kobiet.

Skłonność do zakrzepicy jest zwykle bezobjawowa, prawdopodobnie 90-95% nosicieli nie ma objawów przed 50 rokiem życia. Typowymi obawami są pojawiające się w dowolnym momencie życia, na ogół przy obecności licznych czynników ryzyka, zakrzep żylny (na ogół w żyłach głębokich kończyn) oraz zator płucny. Niekiedy obserwuje się mniej typową lokalizację, np. żyły mózgowia, wątroby, jamy brzusznej, siatkówki lub naczynia tętnicze. Obecność jednej z mutacji zwiększa ryzyko epizodu zakrzepicy około 5-krotnie u osób dorosłych i ok. 3 krotnie u dzieci. W przypadku obecności więcej niż jednej mutacji ryzyko wystąpienia zakrzepicy ulega zwielokrotnieniu.

Nawroty zakrzepicy obserwuje się u 1/4 -1/3 chorych, zwykle w ciągu kilku lat, obserwuje się też wyraźne ryzyko ponownego epizodu choroby u kobiet ciężarnych, które wcześniej miały objawy zakrzepicy. Dodatkowo u kobiet będących nosicielkami mutacji występuje niezależne ryzyko poronień samoistnych (po 10 tyg.), stanu przerzucawkowego, odklejenia łożyska, wewnątrzmacicznego zahamowania wzrastania płodu, przy objawach u około 10% kobiet, bez związku z zakrzepicą żylną. U homozygot objawy mają podobne nasilenie, zwykle występują wcześniej, ale ryzyko wystąpienia objawów jest wielokrotnie większe.

Wskazaniem do wykonania testu jest:

• diagnostyka przypadków zakrzepicy żylnej, zwłaszcza nieprowokowanej przed 50 rokiem życia lub nawracających przypadków zakrzepicy żylnej lub zakrzepicy o nietypowej lokalizacji lub zakrzepicy związanej z zaburzeniami hormonalnymi (ciąża, połóg, stosowanie estrogenów w terapii zastępczej lub antykoncepcyjnej);
• diagnostyka przypadków niepowodzeń rozrodu, zwłaszcza nawracających poronień po 10 tyg., ciężkich przypadków stanów przedrzucawkowych, odklejenia łożyska lub znacznego wewnątrzmacicznego zahamowania wzrastania i niektórych wad wrodzonych;
• diagnostyka przypadków „izolowanej” zatorowości płucnej oraz przypadków zawału serca lub udaru u palących kobiet przed 50 r.ż.;
• badania rodzinne: wykrycie mutacji genu F2, F5 lub MTHFR u krewnego w rodzinach z objawową zakrzepicą przed 50 r.ż. Wskazane badanie bezobjawowego rodzeństwa nosiciela, zwłaszcza przed planowanymi operacjami oraz kobiet spokrewnionych z nosicielem przed planowaną ciążą lub planowanym przyjmowaniem estrogenów.

Test jest dostępny w 4 wariantach, zwykle kolejno stosowanych:

• analiza mutacji Leiden w genie F5 (test 1 rzutu);
• analiza mutacji Leiden w genie F5 i mutacji 20210G>A w genie F2 (test 2 rzutu);
• analiza mutacji 677C>T (p.A222V) i 1298A>C (p.E429A) w genie MTHFR (test 3 rzutu, zalecany zwłaszcza w przypadkach podwyższonego poziomu homocysteiny we krwi);
• analiza mutacji Leiden w genie F5, 20210G>A w genie F2 oraz mutacji 677C>T i 1298A>C w genie MTHFR (test 4 rzutu, zamiennie do poprzednich wariantów).